*仅供医学专科东说念主士阅读参考

突破耐药性，HER3-DXd改善EGFR突变NSCLC患者的生涯结局。

肺癌是现时大众第一大癌症，大众每年约有250万新发病例和180万东说念主物化，其中（NSCLC）约占通盘肺癌的80%-85% [1] 。跟着科学工夫不休发展，抗体偶联药物（ADC）因其独有的作用机制引颈NSCLC诊疗畛域投入新期间。德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在NSCLC诊疗畛域领先获批，但当今尚未有靶向HER3的药物被批准用于临床。比年来，HER3-DXd在NSCLC诊疗畛域崭露头角，有望为EGFR-TKI耐药的NSCLC患者带来新突破。值此机会，医学界肿瘤频说念特邀中山大学附庸第一病院唐可京教师共享HER3-DXd的研发之路并解读相干进展。

各人简介

唐可京

中山大学附庸第一病院

呼吸与危重症医学科副主任、药学部主任/党总支部文牍、感染性疾病科主任

医学博士，主任大夫，博士生导师，博士后互助导师

中山一院肺癌MDT首席各人，Ⅲ期肺癌多学科连合法式化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、免疫诊疗不良反馈MDT团队肃肃东说念主

好意思国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心拜谒学者

好意思国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons概述癌症中心拜谒科学家

中国大夫协会呼吸大夫分会 肺癌职责委员会委员

中国肺癌防治定约 免疫诊疗委员会常委

中国抗癌协会个案措置专科委员会 常务委员

中国低级卫生保健基金会胸部肿瘤精确诊疗专委会 常务委员

广东省医学会呼吸病学分会 副主任委员

广东省医学会临床药学分会 副主任委员

广东省医学会肺部肿瘤学分会 常务委员

广东省临床查验协会（GACT / CTONG）理事

广东省大夫协会临床查验专科委员会 副主任委员

广东省大夫协会呼吸科大夫分会 常务委员，感染与重症专科职责组组长

广东省女大夫协会肺癌专科委员会 副主任委员

广东省医疗行业协会肺部肿瘤措置分会 副主任委员

广东省药学会病院药学专科委员会 副主任委员，等

独有的HER3靶点，展现抗肿瘤诊疗后劲

HER3属于EGFR眷属卵白之一，可与HER2和/或EGFR变成异源二聚体，从而胞内结构域的酪氨酸激酶活性增强，运行不同的下流信号通路级联反馈，包括PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT和SRC等信号通路，促进细胞分裂、增殖、分化以及血管生成等，导致肿瘤发生、发展和耐药性加多[2]。HER3庸俗抒发于结直肠癌、玄色素瘤、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中。有探究泄露，HER3高抒发与疾病进展和/或不良预后相干，HER3高抒发患者与HER3阴性患者比拟，物化风险高1.60倍[3]。

图1. HER3变成异源二聚体激活下流信号通路

EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因之一，其中最常见的突变类型包括19外显子缺成仇21外显子 L858R突变 [4] 。三代EGFR-TKI已成为EGFR突变NSCLC一线顺次诊疗。疾病进展后，当今尚无获批的靶向药物，大部分患者接收含铂化疗（PBC）加减抗血管生成药物决策。关联词疾病再次进展后，诊疗接收特地有限，着实寰宇数据泄露，三线诊疗的PFS仅为3.3个月，OS为8.6个月 [5] 。

在83%的原发性NSCLC肿瘤中不雅察到HER3抒发，包括EGFR突变的肿瘤 [6] 。有探究泄露，在NSCLC中，HER3抒发与晚期疾病、振荡时期裁减和生涯率箝制相干，而且HER3高抒发也与EGFR-TKIs耐药相干 [7] 。临床前探究标明，EGFR-TKI回击的异种移植小鼠模子中，HER3膜卵白抒发加多 [8] 。因此靶向HER3的药物有望为EGFR-TKI耐药患者带来新的诊疗接收。

HER3-DXd凭借创新结构野心和独有作用机制，奠定NSCLC诊疗基础

HER3-DXd是由第一三共成就的一款HER3-ADC，是大众首款靶向HER3的新一代ADC，由靶向HER3的全东说念主源单克隆抗体（Patritumab）与优化的拓扑异构酶Ⅰ扼制剂依喜替康（Exatecan）繁衍物 (DXd) 通过沉稳的基于四肽的可裂解畅达子构成。HER3-DXd与肿瘤细胞名义的HER3受体联接，通过内吞作用投入肿瘤细胞里面后被溶酶体卵白酶裂解并开释载药DXd，随后DXd投入细胞核阐扬肿瘤杀伤作用。同期，HER3-DXd还具备以下上风 [9] ：

载药DXd具有强效的抗肿瘤活性，在体外探究中DXd的活性约为SN38的10倍，而SN38的活性约为伊立替康的100倍。在体外探究中不雅察到DXd有强效且广谱的抗肿瘤活性，而且有探究标明DXd对P-gp高抒发（化疗常见的耐药机制）的肿瘤仍然有用 [10,11] 。

DXd在血液中的半衰期较短，故意于HER3-DXd开释载药后的全身毒性适度。

畅达子有着特地高的沉稳性，可特异性地被肿瘤抒发的溶酶体卵白酶切割，载药不易在血液中零散。

畅达子被切割裂解后，具有膜浸透能力的载荷DXd粗略杀伤相近肿瘤细胞，阐扬“旁不雅者效应” [12] 。

图2. HER3-DXd的要害特征

HER3-DXd突破三代EGFR-TKI耐药困局，开启EGFR突变NSCLC诊疗新篇章

HER3-DXd在经治EGFR突变晚期NSCLC东说念主群中开展了一系列探究探索，获取了令东说念主惊喜的得益。

临床前探究，展现初步疗效

临床前探究模子示意 [13] ，HER3-DXd（U3-1402）可通过高效的内化作用将细胞毒素载荷告成传递到抒发HER3的肿瘤细胞中，随后在溶酶体中开释其载荷DXd，率领DNA挫伤和细胞凋一火。在体外践诺和多种异种移植瘤模子中，HER3-DXd 泄浮现了权贵的抗肿瘤活性，而且这种活性是剂量依赖和HER3抒发依赖的。此外，HER3-DXd 在大鼠和山公中进行了安全性评估，泄浮现可禁受的毒性。这些收尾标明，HER3-DXd 动作一种新式HER3靶向诊疗药物，关于抒发HER3的肿瘤具有潜在的诊疗价值，而且其安全性和耐受性精湛。

图3. HER3-DXd在异种移植模子中的抗肿瘤活性

初步探索，点火新但愿

U31402-A-U102探究是一项大繁多中心、剂量递加和剂量膨胀的I期临床查验，旨在评估HER3-DXd在重度经治EGFR突变NSCLC患者中的疗效与安全性，探究收尾发表在《Cancer Discovery》及《Annals of Oncology》泰斗期刊上 [14,15] 。探究共纳入57例既往禁受EGFR-TKI±PBC诊疗失败的EGFR突变NSCLC患者，禁受HER3-DXd 5.6 mg/kg Q3W诊疗，其中44例患者既往禁受过三代EGFR-TKI+PBC。探究收尾泄露，适度2022年2月28日，中位随访时期为22.5个月，患者阐述的客不雅缓解率（cORR）为39.2%，其中1例统共缓解（CR）和37例部分缓解（PR）；中位无进展生涯期（PFS）为6.4个月，中位缓解握续时期（DOR）为9.6个月。HER3-DXd对既往禁受过三代EGFR-TKI+PBC的患者的疗效基本一致，cORR为41.0%，中位PFS为6.4个月，中位DOR为11.2个月。而且在有或无核心神经系统（CNS）振荡的患者中，cORR分袂为32%和41%。值得属想法是，有CNS振荡的患者中有1例达到CR。该探究初步展现了HER3-DXd在多重经治EGFR突变NSCLC患者中有临床意旨和握久的抗肿瘤活性，撑握HER3-DXd在第三代EGFR-TKI和PBC进展后EGFR突变的NSCLC中的进一步探究。。

表1. U31402-A-U102探究的疗效数据

进一步探索，突破窘境

基于上述探究效果，探究者进一步开展了多中心、随即、绽放标签、II期HERTHENA-Lung01探究，旨在进一步评估5.6 mg/kg或剂量递加决策在既往EGFR-TKI和PBC经治的捎带EGFR激活突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。2023年WCLC大会上理论求教了该探究收尾，并同步发表在《Journal of Clinical Oncology》这一泰斗期刊上 [16,17] 。探究共纳入225例EGFR-TKI和PBC经治EGFR突变NSCLC患者，其中209例（93%）患者既往禁受过三代EGFR-TKI诊疗。

图4. HERTHENA-Lung01探究野心

探究收尾泄露，截止至2023年05月18日，在总东说念主群中，HER3-DXd 5.6 mg/kg组患者阐述的ORR为29.8%（95%CI 23.9-36.2），其中1例CR，66例PR，99例疾病沉稳；中位DOR为6.4个月（95%CI 4.9-7.8），疾病适度率（DCR）为73.8%（95%CI 67.5-79.4）；中位PFS为5.5个月（95%CI 5.1-5.9），中位OS为11.9个月（95%CI 11.2-13.1）。在209例禁受过第三代EGFR-TKI和PBC诊疗的亚组中，ORR也达到29.2%，DCR为72.7%；中位PFS和中位OS分袂为5.5个月和11.9个月。

图5. HERTHENA-Lung01探究的疗效收尾

而且，在30例基线有脑振荡且既往未禁受过放疗的患者亚组中不雅察到的颅内ORR为33.3%（95%CI 17.3-52.8），其中有9例患者达到颅内统共缓解，1例达到颅里面分缓解，13例疾病沉稳；CNS DOR为8.4个月（95%CI 5.8-9.2）。

图6. HERTHENA-Lung01探究中脑振荡亚组的疗效收尾

HERTHENA-Lung01探究证实，HER3-DXd在三代EGFR-TKI和PBC经治的EGFR突变NSCLC患者中发达出具有临床意旨且握久的疗效，而且在脑振荡患者中相同泄浮现颅内活性。这些收尾标明，HER3-DXd有望成为经治EGFR突变NSCLC患者新的诊疗接收。

HER3-DXd突破三代EGFR-TKI耐药困局，开启EGFR突变NSCLC诊疗新篇章

HER3-DXd是EGFR突变NSCLC诊疗史上的进攻突破，为多线经治患者带来了新的但愿，开启了肺癌畛域靶向HER3的新征途。除了上述探究外，当今还有多项探究正在开展。III期HERTHENA-Lung02探究旨在评估HER3-DXd对比PBC在既往禁受过三代EGFR-TKI诊疗期间或诊疗达成后出现疾病进展的EGFR突变局部晚期或振荡性NSCLC患者的疗效 [18] 。最新探究数据泄露HERTHENA-Lung02探究已达到PFS阳性收尾，期待该探究完好收尾的进一步公布。

同期，HER3-DXd在脑振荡患者中也有探究布局。PARAMETer探究(NCT05620914)、II期TUXEDO-3探究(NCT05865990)均探索了HER3-DXd在脑振荡患者中的疗效。

总体而言，EGFR突变NSCLC患者在三代EGFR-TKI诊疗失败后，当今的诊疗决策疗效有限，而HER3-DXd是此类东说念主群的一种极具远景的诊疗体式。当今有多项探究均在对三代EGFR-TKI耐药后的诊疗接收进行探索，期待更多临床数据的公布，为更多患者带来转变生涯结局和生活质地的诊疗接收。

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参考文件：

[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.

[2]Haikala HM, Jänne PA. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3528-3539.

[3]Uliano J, Corvaja C, Curigliano G, et al. Targeting HER3 for cancer treatment: a new horizon for an old target. ESMO Open. 2023 Feb;8(1):100790.

[4]Borgeaud M, Parikh K, Banna GL, Kim F, Olivier T, Le X, Addeo A. Unveiling the Landscape of Uncommon EGFR Mutations in NSCLC-A Systematic Review. J Thorac Oncol. 2024 Mar 16:S1556-0864(24)00123-0.

[5]Patel JD, Meng J, Phani S, et al: Clinical characteristics, real-world treatment patterns, and clinical outcomes among patients with previously treated metastatic or unresectable EGFR-mutated non-small cell lung cancer in the United States. 2023 AACR abstract 6754.

[6]Scharpenseel H, Hanssen A, Loges S, et al. EGFR and HER3 expression in circulating tumor cells and tumor tissue from non-small cell lung cancer patients. Sci Rep. 2019 May 15;9(1):7406.

[7]Li Q, Zhang R, Yan H, et al. Prognostic significance of HER3 in patients with malignant solid tumors. Oncotarget. 2017 May 18;8(40):67140-67151.

[8]Haikala HM, Lopez T, Köhler J, et al. EGFR Inhibition Enhances the Cellular Uptake and Antitumor-Activity of the HER3 Antibody-Drug Conjugate HER3-DXd. Cancer Res. 2022 Jan 1;82(1):130-141.

[9]Jänne PA, Baik C, Su WC, et al. Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR Inhibitor-Resistant, EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):74-89. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0715. Epub 2021 Sep 21. Erratum in: Cancer Discov. 2022 Jun 2;12(6):1598.

[10]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

[11]Xu Z, Guo D, Jiang Z, et al. Novel HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugates of Trastuzumab Beyond T-DM1 in Breast Cancer: Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201a) and (Vic-)Trastuzumab Duocarmazine (SYD985). Eur J Med Chem. 2019 Dec 1;183:111682.

[12]Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016 Jul;107(7):1039-46.

[13]Hashimoto Y, Koyama K, Kamai Y, et al. A Novel HER3-Targeting Antibody-Drug Conjugate, U3-1402, Exhibits Potent Therapeutic Efficacy through the Delivery of Cytotoxic Payload by Efficient Internalization. Clin Cancer Res. 2019 Dec 1;25(23):7151-7161.

[14]Hidetoshi Hayashi, Helena A. Yu, Christina Baik, et al. First Report of Cohort 3 and Mature Survival Data From the U31402-A-U102 Study of HER3‑DXd in EGFR-Mutated NSCLC. 2023 JSMO. Abs PS1-2.

[15]Yu HA, Baik C, Kim DW, et al. Translational insights and overall survival in the U31402-A-U102 study of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-mutated NSCLC. Ann Oncol. 2024 May;35(5):437-447.

[16]Yu H.A.,Goto Y., Hayashi H., et al. Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFRTKI and Platinum-Based Chemotherapy: HERTHENA-Lung01. 2023 WCLC abstract OA05.03

[17]Yu HA, Goto Y, Hayashi H, et al. HERTHENA-Lung01, a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy. J Clin Oncol. 2023 Dec 10;41(35):5363-5375.

[18]Mok T, Jänne PA, Nishio M, Novello S, Reck M, Steuer C, Wu YL, Fougeray R, Fan PD, Meng J, Sternberg DW, Esker S, Yu HA. HERTHENA-Lung02: phase III study of patritumab deruxtecan in advanced EGFR-mutated NSCLC after a third-generation EGFR-TKI. Future Oncol. 2024 May;20(15):969-980.

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